Джаматти родился в Нью-Хейвен, штат Коннектикут. Его отец, Анджело Бартлетт Джаматти, был профессором Йельского универститета, впоследствии стал его президентом и членом комиссии Главной лиги бейсбола. Мать, Тони Мэрилин (урождённая Смит), была домохозяйкой и преподавателем английского языка, преподавала в школе «Хопкинс». Мать Джаматти была из семьи выходцев из Ирландии; его дед по отцовской линии, Валентин Джаматти, был по национальности итальянцем, а его бабушка по отцовской линии, Мария Клейбо Уолтон, была из семьи из Новой Англии.

Джиматти — самый младший из троих детей. Его брат, Маркус, тоже актёр, а его сестра, Елена, дизайнер украшений. Он получил образование в школе «Фут» и окончил Шоэт Розмари Холл в 1985 году. Он учился в Йельском университете, где он был избран в тайное общество «Череп и кости», кроме того он принимал активное участие в университетском театре, играя вместе с другими студентами Йеля, а ныне известными актёрами Роном Ливингстоном и Эдвардом Нортоном. Окончил Йельский университет в 1989 году со степенью бакалавра английского языка. После этого Джиматти поступил в Йельскую драматическую школу, где получил звание магистра искусств. Выступал во многих театральных постановках (в том числе и на Бродвее), пока не начал появляться в небольших ролях в театре и кино в начале 1990-х.



Первую по-настоящему крупную роль Джаматти сыграл в экранизации книги Говарда Стерна «Части тела», где исполнил роль Кенни Раштона, главного противника Стерна и руководителя программы на WNBC. Стерн высоко оценил его игру, призывая номинировать Джаматти на премию «Оскар» за лучшую мужскую роль. Он появлялся во второстепенных ролях в таких крупных кинопроектах, как «Шоу Трумана», «Спасти рядового Райана» и «Переговорщик» (все 1998). В 1999 году он сыграл Боба Змуду и Тони Клифтона в фильме об Энди Кауфмане «Человек на Луне». Джаматти продолжал участвовать в крупных релизах киностудий, в том числе «Дом большой мамочки» (2000), «Планета обезьян» (2001) и «Большой толстый лгун» (2002).

Впервые кинокритики заметили Джаматти после главной роли в фильме 2003 года «Американское великолепие», но всеобщее признание критиков, зрителей и актёров он получил в 2004 году, после того как сыграл в независимой трагикомедии «На обочине». За роль находящегося в депрессии писателя, отправившегося в путешествие по винодельческим районам Калифорнии, он получил номинацию на «Золотой глобус» и премию «Независимый дух». После коммерческого успеха «На обочине» Джаматти появился в спортивной драме «Нокдаун», за которую он получил номинацию на премию «Оскар» в категории «Лучшая мужская роль второго плана». За эту роль он также был номинирован на «Золотой глобус» и выиграл премию Гильдии киноактёров США в категории «Лучшая мужская роль второго плана».

В 2006 году он сыграл главную роль в сверхъестественном триллере М. Найта Шьямалана «Девушка из воды», принимал участие в озвучивании мультфильма «Гроза муравьёв» и исполнил роль инспектора Уля в драме «Иллюзионист». Он также сыграл в боевике «Пристрели их» и исполнил роль Санты-Клауса в комедии «Фред Клаус, брат Санты».

В 2008 году он получил свою первую премию «Эмми» в категории «Лучший актер в минисериале или телефильме» за главную роль в минисериале канала HBO «Джон Адамс». За эту роль он также получил «Золотой глобус» и премию Гильдии киноактёров США в категории «Лучшая мужская роль в телефильме или минисериале». В том же году он снялся в независимом фильме «Пташка», который рассказывает о создании реактивного ранца.

В 2008 году он был номинирован на 45 наград, 26 из которых выиграл, в том числе «Эмми» и «Золотой глобус» за «Джона Адамса». Все его номинации, за исключением одной, были за фильмы «Американское великолепие», «На обочине», «Нокдаун» и «Джон Адамс». Единственное исключение — это номинация на премию Blockbuster Entertainment за роль в «Доме большой мамочки».

Джаматти прокомментировал тот факт, что он часто играет евреев, но почти никогда не бывает на экране в роли италоамериканцев.


Формально живёт в Бруклине, Нью-Йорк. Джаматти женат на Элизабет Коэн с 1997 года. У них есть сын, Самуэль Пол (2001). Пол Джаматти является атеистом.